O consumo concomitante de etanol e metanfetamina é bastante comum. A principal razão para tal é devido aos efeitos de euforia, diminuição da sedação e uma aparente maior capacidade/performance. As interações entre estas substâncias podem ser de caracter antagónico ou sinérgico.

A interação do etanol com a metanfetamina traduz-se em:

• Aumento dos níveis de metanfetamina em circulação, pois verifica-se a diminuição da velocidade do seu metabolismo

• Aumento de 2,5 vezes o risco de doenças neuropsiquiátricas

• Desregulação na produção de citocinas pró e anti-inflamatórias

• Defeito na homeostasia imunológica (supressão de células T CD4 e aumento de células NK)

• Aumento da pressão arterial

• Diminuição da hipertermia causada pelas anfetaminas

Está demonstrado que o co-consumo destas duas substâncias provoca danos musculares e efeitos negativos a nível cardiovascular (aumento do trabalho cardíaco), hepático, renal e neuroendócrino. 

A cafeína é mais um dos xenobióticos mais co-consumidos com a metanfetamina com o objetivo de diminuir a fadiga e o sono, sendo proveniente de cafés, refrigerantes e bebidas energéticas. A interação entre estas duas substâncias leva a um aumento da toxicidade das anfetaminas pois verifica-se:

• Aumento da absorção intestinal de anfetamina

• Aumento a secreção de dopamina

• Aumento da hipertermia causada pelas anfetaminas;

•  Taquicardia e perda de peso 

O uso concomitante de outras drogas como a a cocaína, LSD, cannabis, entre outras com a metanfetamina é também comum. Este co-consumo provoca uma estimulação simpaticomimética excessiva levando à desidratação, hipertermia e complicações cardiovasculares. 

A cocaína potencia os efeitos neurológicos das anfetaminas por aumento da libertação de dopamina, serotonina e noradrenalina, contribuindo para a neurotoxicidade destas drogas.

Relativamente ao recurso de mistura de anfetaminas, estão também descritos um aumento da neurotoxicidade por stress oxidativo e intoxicações fatais caracterizadas por coagulação disseminada devido à hipertermia. 

Para além destas interações farmacodinâmicas, muitos destes xenobióticos apresentam vias metabólicas semelhantes com as da metanfetamina, resultando em interações farmacocinéticas. Por exemplo, a cocaína é um inibidor de determinadas isoenzimas da CYP450 (CYP2D6), reduzindo assim o metabolismo de anfetaminas e consequentemente aumentando os níveis destas em circulação. 

Os constituintes do tabaco são potentes indutores das isozenzimas do CYP450 e da UGT - interferência com a via metabólica da metanfetamina.

Para além disso, observa-se um aumento da secreção de diversos neurotransmissores como a acetilcolina, a dopamina, a noradrenalina, a serotonina e as endorfinas, causando interferência farmacodinâmica com a metanfetamina.

O uso simultâneo  de anfetaminas e antidepressivos como os inibidores da monoamina oxidase (IMAO), os antidepressivos tricíclicos e os SSRIs pode resultar tanto em crises de hipertensão graves, como em arritmias e taquicardias, uma vez que estes fármacos potenciam a atividade noradrenérgica. 

Para além disso, estes causam inibição da CYP2D6, o que causa um aumento da atividade biológica das anfetaminas bem como dos seus efeitos adversos. Os inibidores mais potentes são a paroxetina e a fluoxetina.

Muito relevante, dado que os portadores de HIV são grupos de risco de consumo de anfetaminas e outras drogras recreativas. Estão descritas interações potencialmente fatais como, por exemplo, o ritonavir.  Estes fármacos são potentes inibidores da CYP450, nomeadamente do CYP2D6, potenciando os efeitos das anfetaminas por diminuição do seu metabolismo.

Outra interação comum e potencialmente perigosa ocorre com os agentes anti-hipertensores, como os betabloqueadores (propranolol, atenolol...), sendo caracterizada por hipertensão não controlada, bradicardia e potencial bloqueio cardíaco devido à estimulação dos receptores alfa-adrenérgicos (recetores beta estão bloqueados).

O uso concomitante de metanfetaminas e antiácidos contendo iões cálcio e/ou magnésio, inibidores da anidrase carbónica, citratos e bicarbonato de sódio (que alcalinizam a urina), pode aumentar os efeitos produzidos pela metanfetamina por  aumento da sua reabsorção tubular.